WAS IST GENTHERAPIE?

Geschichte der Gentherapie

Gentherapie ist kein neuer Ansatz in der Behandlung von Erkrankungen. Wie Sie in diesem Abschnitt von thegenehome.de sehen können, haben uns viele Jahre der wissenschaftlichen und klinischen Forschung dahin geführt, wo die Gentherapie heute steht. Die Gentherapie wurde nicht von einer einzelnen Person entdeckt. Vielmehr hat die Forschung vieler Wissenschaftler zu den Erkenntnissen über die Gentherapie beigetragen.

Geschichte der Gentherapie

Die GentherapieMethode zur Behandlung von Erbkrankheiten auf genetischer Ebene, mit dem Ziel, den Krankheitsverlauf zu verändern

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 hat sich über Jahre entwickelt. Nachfolgend einige der wichtigsten Meilensteine, die uns dahin gebracht haben, wo wir heute stehen:

1953

 

The structure of DNA was characterized by a double helix3

King’s College London

 

1961-1966

The genetic code was discovered by deciphering the three bases of DNA in 1 of the 20 amino acids. The 19 remaining amino acids were deciphered soon after, paving the way for new technologies4

National Institutes of Health (NIH)

1973

 

 

Researchers discovered a genetic engineering technique that allows genetic material from 1 organism to be artificially introduced, replicated, and expressed in another5

  • DNA was spliced into a plasmid carrier (a DNA structure that can replicate without a chromosome), which then inserted genetic material into an E. coli bacterium. When the bacterium reproduced, it replicated the foreign DNA and maintained the genetic material from the original organism

US-Japan joint meeting on plasmids, Hawaii

1980

One of the first times gene therapy was tested in people was done without permission from the university who provided funding or the National Institutes of Health (NIH). The researcher lost multiple grants and NIH warned others that human experimentation would not be tolerated6

  • Martin Cline attempted gene therapy abroad without permission in 2 patients with beta-thalassemia, a rare inherited blood disorder, by transferring the beta-globin gene into their cells. This did not work because the cells did not replicate.

The University of California, Los Angeles

1990

The first gene therapy clinical trial was conducted using new viral vector technology7

  • 2 patients with severe combined immunodeficiency (SCID) received treatment using novel gamma retrovirus vector technology. The results were mixed, 1 modest response and 1 limited response

National Institutes of Health (NIH)

1996

The first engineered nuclease technology (zinc finger nuclease) was studied, this laid the groundwork for exploring the use of zinc finger nucleases for gene editing as a potential for gene therapy8

John Hopkins University

1996

 

The first generation of lentiviral vectors (LVVs) was created using 3 different plasmids (A DNA structure that can replicate without a chromosome) containing a large deactivated portion of the HIV genome, making it unlikely for HIV to replicate in human cells9

  • Second and third generation LVVs followed a couple years later containing further reduction of the original HIV genome (less than two-thirds)

Salk Institute

1999

The FDA and NIH created new programs—the Gene Therapy Clinical Trial Monitoring Plan and the Gene Transfer Safety Symposia—in an effort to ensure the safety and transparency of gene therapy clinical trials following the death of an 18-year-old patient during a clinical trial using an adenovirus vector. Additional patient protection caused delays in research at the time, but has led to greater emphasis on safety and data sharing in gene therapy research efforts since10

  • Jesse Gelsinger, an 18-year-old boy with a relatively mild form of ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency, died while participating in an adenoviral gene therapy trial due a severe immune reaction to the vector. Investigators later found that several other patients had experienced serious side effects after being injected, but Jesse was never informed of them. This caused the FDA and NIH to enhance patient protection through 2 new programs, the Gene Therapy Clinical Trial Monitoring Plan and the Gene Transfer Safety Symposia.

University of Pennsylvania

  • Food and Drug Administration (FDA)
  • National Institutes of Health (NIH)

2000

A clinical trial of gene therapy using a gamma retrovirus raised concern about the safety of gene insertion11,12

  • Ten patients with X-linked severe combined immunodeficiency (SCID) were treated with gene therapy. While 9 out of 10 were treated, 4 of the 9 patients developed leukemia. This study demonstrated the need for improved viral vectors in gene therapy11,12

Necker Hospital for Sick Children

2002

The FDA approved the first clinical trial (in humans) using an LVV to test the safety and tolerability of a single infusion in patients with HIV. The phase 1 trial was successfully completed, opening the door for more lentiviral vector research including a phase 2 trial13

University of Pennsylvania

2003

China Food and Drug Administration approved the world’s first commercially available gene therapy to treat squamous cell carcinoma, a form of skin cancer14,15

China

2009

In a clinical trial, a genetic eye disease was treated using anadeno-associated virus (AAV)vector. Eight years later, this pivotal trial led to the FDA approval of the first gene therapy in the United States16,17

University of Pennsylvania

2010

The first engineeredTAL-effector nucleaseswere described with the ability to cause targeted mutagenesis18

University of Minnesota and Iowa State University

2010

Aself-inactivating lentiviral vectorwas first used in clinical trials of gene addition therapy in hemoglobinopathies19

University Paris Descartes

2012

 

The European Medicines Agency (EMA) approved the first adeno-associated virus (AAV)-based gene addition therapy for the treatment of lipoprotein lipase deficiency (LPLD)20

Europe

2012

Scientists developed a gene-editing technique called CRISPR/Cas9 that can modify specific DNA sequences21

UC Berkeley

2016

 

The EMA approved the first gamma retrovirus-based gene addition therapy to treat adenosine deaminase severe combined immunodeficiency

(ADA-SCID). This therapy contains CD34+ cells transduced with retroviral vector that encodes for the human ADA cDNA sequence 22,23

 

Europe

2017

 

 

The FDA approved the first in vivo gene addition therapy to treat patients with a rare form of inherited blindness called biallelic RPE65 mutation-associated retinal dystrophy17

United States

2018

The first clinical trial usingCRISPR/Cas9was initiated. This study is investigating the use of CRISPR/Cas9 for gene disruption in beta hemoglobinopothies24

Stanford University,

Columbia University,

The Children’s Hospital at TriStar Centennial Medical Center, and more

  • Aufbau der DNA (Desoxyribonukleinsäure)Träger der Erbsubstanz beim Menschen und fast allen anderen Organismen

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     entdeckt1

    Bild der DNA-Helix
  • Vererbung von MutationVeränderung der DNA-Sequenz (Abfolge)

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    entdeckt1



  • Erster dokumentierter Transfer eines vererbbaren Genaus DNA bestehende Anweisungen für die Bildung der vom Körper benötigten Proteine

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     im Labor1

    Bild einer Pipette (Laborgerät)
  • Demonstration des Gentransfers mittels Virusein infektiöser Mikroorganismus

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    1



  • Erster offiziell zugelassener Gentransfer beim Menschen1

    Darstellung von Gentransfer Patienten
  • Erste Klinische StudieStudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels beim Menschen untersucht wird

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    zur Gentherapie bei schwerer kombinierter Immundefizienz1,2



  • Erste Gentherapie für Zytomegalievirus-Retinitis von der amerikanischen Zulassungsbehörde, United States Food and Drug Administration (US-FDA)Zulassungsbehörde, die für die wissenschaftliche Prüfung von Arzneimitteln zur Anwendung in den USA zuständig ist

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     zugelassen.3 Zulassung in der Europäischen Union (EU) folgte 1999

    Illustration eines Gentherapie Patienten
  • Augenmerk auf Sicherheitverschiedene Untersuchungen, um nachzuweisen, wie sich ein Arzneimittel auf den Körper auswirkt

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     und Datenaustausch in der Gentherapieforschung nach dem Tod eines Patienten in einer klinischen Prüfung4



  • Zulassung der chinesischen nationalen Arzneimittelbehörde der weltweit ersten im Handel erhältlichen Gentherapie für Plattenepithelkarzinom (Hautkrebs)1,5,6



  • Erste erfolgreiche Klinische Studie zur Gentherapie in der EU1



  • Zulassung der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA)Zulassungsbehörde, die für die wissenschaftliche Prüfung von Arzneimitteln zur Anwendung in der Europäischen Union (EU) zuständig ist

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    der ersten virus-basierten GenadditionHinzufügung eines funktionsfähigen Gens, das die Arbeit eines defekten Gens übernehmen soll

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    für Lipoprotein-Lipase-Mangel7,8 a

    Darstellung des bei der Genaddition verwendeten Virus
  • Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einer Gentherapie zur Behandlung von hepatischem sinusoidalen Obstruktionssyndrom/venookklusiver Erkrankung3



  • Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) der ersten virus-basierten Genadditionstherapie für schwere kombinierte Immundefizienz durch Adenosin-Desaminase-Mangel9



  • Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) der ersten Behandlung (Gentherapie) für spinale Muskelatrophie3



  • Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einer virus-basierten Gentherapie für erbliche Netzhauterkrankung8


    Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) der ersten chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zell-TherapieBehandlung, bei der die T-Zellen eines Patienten im Labor verändert und dann wieder in den Körper zurückgeführt werden, um die Bekämpfung von Krebszellen zu unterstützen

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     für akute lymphatische Leukämie, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom8

    Abbildung der CAR T-Zelle
  • Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einer virus-basierten Gentherapie für β-Thalassämie8



  • Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und der US-FDA einer virus-basierten Gentherapie für spinale Muskelatrophie10


    Die Gentherapie hat sich immer weiterentwickelt und die Therapien verfügen jetzt über verbesserte Sicherheitsprofile und sind wirksam. Die Entwicklung nimmt rapide zu mit über 700 laufenden Klinischen Studien zu Gentherapien bei Patienten mit Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, Krebs und vielen anderen11

    Illustration eines Gentherapie Patienten und einer medizinischen Fachkraft

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Fuẞnoten

aAnwendungszulassung lief 2017 aus und wurde aufgrund fehlender Nachfrage nach diesem Produkt nicht verlängert8

Abkürzungen

CAR: chimärer Antigen-Rezeptor; DNA: Desoxyribonukleinsäure; EMA: Europäische Arzneimittel-Agentur; EU: Europäische Union; US-FDA: United States Food and Drug Administration

Referenzen

1. Wirth T, Parker N, Ylä-Herttuala S. History of gene therapy. Gene. 2013;525(2):162-169. 2. Blaese RM, Culver KW, Miller D, et al. T lymphocyte-directed gene therapy for ADA‑SCID: initial trial results after 4 years. Science. 1995;270(5235):475-480. 3. Shahryari A, Saghaeian Jazi M, Mohammadi S, et al. Development and clinical translation of approved gene therapy products for genetic disorders. Front Genet. 2019;10:868. 4. Sibbald B. Death but one unintended consequence of gene-therapy trial. CMAJ. 2001;164(11):1612. 5. Pearson S, Jia H, Kandachi K. China approves first gene therapy. Nat Biotechnol. 2004;22(1):3-4. 6. Daley J. Gene therapy arrives. Nature. 2019;576:S12-S13. 7. Shukla V, Seoane-Vazquez E, Fawaz S, et al. The landscape of cellular and gene therapy products: authorization, discontinuations, and cost. Hum Gene Ther Clin Dev. 2019;30(3):102-113. 8. EMA. 2021. https://www.ema.europa.eu/en. Abgerufen am 27. Januar 2021. 9. Aiuti A, Roncarolo MG, Naldini L. Gene therapy for ADA-SCID, the first marketing approval of an ex vivo gene therapy in Europe: paving the road for the next generation of advanced therapy medicinal products. EMBO Mol Med. 2017;9(6):737-740. 10. Kirschner J, Butoianu N, Goemans N, et al. European ad-hoc consensus statement on gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2020;28:38-43. 11. EU Clinical Trials Register. 2021. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=gene+therapy&status=ongoing. Abgerufen am 25. Januar 2021.

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