WAS IST GENTHERAPIE?

Arten und Methoden der Gentherapie

Grundsätzlich gibt es zwei Arten der Gentherapie und verschiedene Ansätze innerhalb dieser. Hier erfahren Sie, wie verschiedene Gentherapieansätze zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden.

Wie funktioniert die Gentherapie?

GentherapieMethode zur Behandlung von Erbkrankheiten auf genetischer Ebene, mit dem Ziel, den Krankheitsverlauf zu verändern

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 ist ein therapeutischer Ansatz mit dem Ziel, Genetisches MaterialMaterial (DNA und/oder RNA), das eine grundlegende Rolle für die Bestimmung von Struktur und Art einer Zelle spielt

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 hinzuzufügen, zu löschen oder zu korrigieren, um eine Erkrankung zu behandeln.1 Durch die Hinzufügung, Löschung oder Korrektur von genetischem Material ändert sich, wie ein ProteinKlasse von Molekülen, die aus einer oder mehr Aminosäurenketten bestehen und verschiedene notwendige Funktionen im Körper erfüllen. Sie sind für Aufbau, Funktion und Regulierung von Geweben und Organen wichtig

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 von der ZelleGrundbaustein aller Lebewesen. Jede Zelle hat eine Membran, und die Strukturen im Innern erfüllen vielfältige Funktionen, die ihnen und dem Organismus, zu dem sie gehören, helfen zu überleben

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 produziert wird. Durch diese Änderung im genetischen Material erhält die Zelle neue Anweisungen, die zur Behandlung der Erkrankung beitragen können.

Arten und Methoden der Gentherapie

Die Hauptarten von Gentherapie, die untersucht werden, sind GenadditionHinzufügung eines funktionsfähigen Gens, das die Arbeit eines defekten Gens übernehmen soll

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 und GeneditierungGeneditierung verändert die Funktion eines Gens durch die Unterbrechung/Stabilisierung einer DNA- oder RNA-Sequenz oder die Unterbrechung/Korrektur einer DNA-Sequenz durch die Erzeugung gezielter Brüche in der DNA

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.2 Genaddition macht, was der Name sagt – es wird ein funktionsfähiges Genaus DNA bestehende Anweisungen für die Bildung der vom Körper benötigten Proteine

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 in die Zellen eines Patienten hinzugefügt. Bei der Geneditierung gibt es verschiedene Methoden, die verwendet werden können: GeninaktivierungAnsatz, bei dem die Funktion eines Gens ausgeschaltet oder reduziert wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen

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 (auch bezeichnet als Genunterbrechung, Silencing, Knockdown oder Knockout) und Genkorrekturkorrigiert ein defektes Gen durch funktionsfähiges genetisches Material

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.3

Stellen Sie es sich vor wie das Arbeiten an einem Aufsatz oder einem Film: man fügt hinzu, was fehlt, nimmt heraus, was nicht funktioniert, und wenn es nicht gut klingt, nimmt man es auseinander und setzt es wieder neu zusammen.

Die Art der verwendeten Gentherapiemethode hängt von der Krankheit und vom zu behandelnden Gen ab.

Genaddition

Eine Methode, die darin besteht, funktionsfähige (gesunde) Kopien eines Gens in die Zellen des Patienten einzufügen, um die korrekte Funktion des Gens wiederherzustellen. Das Gen enthält Anweisungen, um das funktionsfähige essenzielle Protein, das benötigt wird, zu produzieren;4 diese Methode wird häufig bei Erbkrankheit (genetische Erkrankung)Erkrankung, die durch eine Mutation in einem oder mehreren Genen verursacht wird

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und Krebs eingesetzt.5

Bild der Genaddition, eine Art der Gentherapie
 WEITERFÜHRENDES WISSEN

Eine weitere genbasierte Therapie zählt zu den Immuntherapien: die chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zell-TherapieBehandlung, bei der die T-Zellen eines Patienten im Labor verändert und dann wieder in den Körper zurückgeführt werden, um die Bekämpfung von Krebszellen zu unterstützen

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, häufig CAR-T-Zell-TherapieBehandlung, bei der die T-Zellen eines Patienten im Labor verändert und dann wieder in den Körper zurückgeführt werden, um die Bekämpfung von Krebszellen zu unterstützen

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 genannt.6 Diese Methode wird manchmal zur Behandlung von einigen der weniger häufigen Krebsarten verwendet. Sie besteht darin, spezielle Weiße BlutkörperchenBlutzellen, die Infektionen bekämpfen

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 – in diesem Fall T-ZellenArt weißer Blutkörperchen, die zum Teil für die körpereigene Immunabwehr von Krankheitserregern zuständig sind

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 zur Abwehr von Infektionen und Krebs – dem Patienten zu entnehmen und Genetisches MaterialMaterial (DNA und/oder RNA), das eine grundlegende Rolle für die Bestimmung von Struktur und Art einer Zelle spielt

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 in sie einzufügen. Anschließend werden die T-Zellen wieder dem Blutkreislauf des Patienten zugeführt. Das neue genetische Material instruiert die Zellen, einen CAR zu produzieren, der wiederum den weißen Blutkörperchen hilft, Krebszellen zu erkennen, anzusteuern und abzutöten.

Bild der CAR-T-Zelltherapie

Geninaktivierung (-unterbrechung)

Diese Methode nutzt kleine Abschnitte der RNA (Ribonukleinsäure)eine Nukleinsäure, die in allen menschlichen Zellen vorhanden ist. Vermittelt zwischen DNA und Proteinen und enthält den Code, um ein Protein zu produzieren

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, um zu verhindern, dass die Zelle das schädigende Protein produziert, welches die Krankheit verursacht;4 diese Methode wird häufig bei Erbkrankheiten und Krebs eingesetzt.7
Beispiel für die Inaktivierung (Unterbrechung) von Genen

Genkorrektur

Bei dieser Methode werden gezielt Brüche in der DNA (Desoxyribonukleinsäure)Träger der Erbsubstanz beim Menschen und fast allen anderen Organismen

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 erzeugt, um ein defektes Gen zu entfernen oder zu reparieren. Das Ziel besteht darin, die Funktion des Gens zu korrigieren oder funktionsfähiges genetisches Material einzufügen, um die Funktion des Proteins wiederherzustellen.4 Diese Methode wird häufig bei Erbkrankheiten und Krebs eingesetzt.8
Beispiel für eine Genkorrektur

Wie wird genetisches Material in die Zellen eingebracht?

Damit eine jegliche Gentherapie, sei es durch Inaktivierung oder Hinzufügung/Korrektur eines Gens, funktionieren kann, muss das genetische Material in die Zielzellen der betroffenen Person eingebracht werden.9 Die Einbringung dieses „neuen“ genetischen Materials in die Zellen des Patienten kann entweder im Körper (in vivo) oder außerhalb des Körpers (ex vivo) erfolgen:

  • Bei der Gentherapie In vivoim Körper

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     wird genetisches Material direkt in die betroffenen Zellen im Körper eingebracht
  • Bei der Gentherapie Ex vivoaußerhalb des Körpers

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     werden die Zellen des Patienten außerhalb des Körpers genetisch transduziert (verändert) und anschließend wieder zurücktransplantiert
Beispiel einer ex vivo Gentherapie und einer in vivo Gentherapie

Was ist ein Vektor?

Eine Gentherapie erfolgt durch Einbringung von genetischem Material in den Zellkernmembrangebundene Struktur, die die Chromosomen der Zelle enthält

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.1 Dazu benötigt man ein Transportsystem, welches das genetische Material zum Zielort bringen kann. Das Vehikel, mit dem dieser Transport erfolgt, nennt man VektorTransportsystem zur Einbringung von genetischem Material in den Zellkern einer Zelle

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. Wie ein mikroskopischer Lieferwagen kann der Vektor genetisches Material transportieren und zu den Ziel-Zellen oder -orten im GenomGesamtheit der genetischen Anweisungen im Zellkern

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 des Patienten bringen.

Es gibt zwei Arten von Vektoren: virale und nicht-virale.10

Beispiel für die Funktionsweise von Vektoren

Virale und nicht-virale Vektoren

Die Geneinbringung durch einen Viraler VektorSystem zur Einbringung von genetischem Material in eine Zelle mithilfe eines veränderten Virus

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 wurde bereits bei verschiedenen zugelassenen Gentherapien verwendet. Grund dafür ist die natürliche Fähigkeit von Virusein infektiöser Mikroorganismus

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, in Zellen des menschlichen Körpers einzudringen.2 Nicht-viraler VektorMöglichkeit zur Einbringung von genetischem Material in eine Zelle, die nicht auf einem Virus basiert

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 werden derzeit im Hinblick auf ihre Fähigkeit genetisches Material in die Zellen einzubringen untersucht.11

Warum werden Viren zur Einbringung der Gentherapie verwendet?

Viren können gut in den menschlichen Körper eindringen, Ziel-Zellen ansteuern und Anweisungen in den Zellkern einbringen1 – ganz ähnlich wie ein Lieferwagen, der Pakete zustellt. Um einen viralen Vektor herzustellen, werden bestimmte Teile der Viren verändert, damit sie zwar die neuen Anweisungen in die Ziel-Zellen einbringen, aber keine Virusinfektion auslösen können. Nach Erreichen des Zellkerns kann das neue Gen Anweisungen zur Produktion des funktionsfähigen essentiellen Proteins geben, das notwendig ist, damit der Patient ein normales Leben führen kann.1,2
Beispiel eines viralen Vektors, der genetisches Material in die Wirtszelle einbringt

Nicht-virale Vektoren in der Gentherapie

Ein nicht-viraler Vektor ist ein Transportmechanismus, bei dem kein Virus als Vehikel verwendet wird.11

 WEITERFÜHRENDES WISSEN

Es gibt im Wesentlichen zwei Arten nicht-viraler Vektoren, die untersucht werden: physikalische und chemische.11

Nachstehend finden Sie ein Beispiel zu jeder Vektorart:

  • Unter Physikalischer VektorArt von Vektor, der meist darauf ausgelegt ist, spezifische Zellen anzusteuern und die Einbringung von genetischem Material zu verbessern

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     fällt zum Beispiel die ElektroporationAnwendung eines elektrischen Feldes, um eine Zelle durchlässiger zu machen, mit dem Ziel, genetisches Material einzubringen

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    , bei der ein elektrisches Feld an die Zellmembran angelegt wird und eine Reihe elektrischer Pulse verabreicht werden. Diese Pulse verursachen ein Loch (Pore) in der Zellmembran, durch welches das genetische Material in die Ziel-Zellen dringen kann
  • Ein Chemischer VektorArt von Vektor, der meist darauf ausgelegt ist, spezifische Zellen anzusteuern und die Einbringung von genetischem Material zu verbessern

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     kann ein Polymer-basierter Vektoreine Art chemischer Vektor. Polymerkomplexe schützen die DNA und ermöglichen die Einbringung in die Zelle

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     sein, bei dem Polymere mit positiv geladenen Ionen mit DNA vermischt werden, um Komplexe zu bilden, sogenannte Polyplexe. Diese Polyplexe schützen die DNA und unterstützen die Aufnahme und Einbringung der DNA in die Zelle

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Abkürzungen

CAR: chimärer Antigen-Rezeptor; DNA: Desoxyribonukleinsäure; mRNA: messenger RNA (Boten-RNA); RNA: Ribonukleinsäure; siRNA: small interfering RNA (kleine eingreifende RNA)

Referenzen

1. NIH. U.S. National Library of Medicine. MedlinePlus. How does gene therapy work? 17. September 2020. https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/procedures/. Abgerufen am 19. Januar 2021. 2. Collins M, Thrasher A. Gene therapy: progress and predictions. Proc Biol Sci. 2015;282(1821):20143003. 3. Yanik M, Müller B, Song F, et al. In vivo genome editing as a potential treatment strategy for inherited retinal dystrophies. Prog Retin Eye Res. 2017;56:1-18. 4. ASGCT. Gene and cell therapy FAQs. 2021. https://www.asgct.org/education/more-resources/gene-and-cell-therapy-faqs. Abgerufen am 25. Januar 2021. 5. Das SK, Menezes ME, Bhatia S, et al. Gene therapies for cancer: strategies, challenges and successes. J Cell Physiol. 2015;230(2):259-271. 6. Chavez JC, Bachmeier C, Kharfan-Dabaja MA. CAR T-cell therapy for B-cell lymphomas: clinical trial results of available products. Ther Adv Hematol. 2019;10:2040620719841581. 7. Sajid MI, Moazzam M, Kato S, et al. Overcoming barriers for siRNA therapeutics: from bench to bedside. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(10):E294. 8. Li H, Yang Y, Hong W, et al. Applications of genome editing technology in the targeted therapy of human diseases: mechanisms, advances and prospects. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):1. 9. Fraldi A, Serafini M, Sorrentino NC, et al. Gene therapy for mucopolysaccharidoses: in vivo and ex vivo approaches. Ital J Pediatr. 2018;44(Suppl 2):130. 10. Keeler AM, ElMallah MK, Flotte TR. Gene therapy 2017: progress and future directions. Clin Transl Sci. 2017;10(4):242-248. 11. Ramamoorth M, Narvekar A. Non viral vectors in gene therapy – an overview. J Clin Diagn Res. 2015;9(1):GE01-GE06.

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